高脂血症とＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害剤（スタチン）

　高脂血症は動脈硬化の重要な危険因子で、高脂血症治療剤による治療が、冠動脈疾患の 1次予防（初発）及び 2次予防（再発に有効）であり、特にＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害剤（以下：スタチン）による高脂血症に対する効果以外に、心血管イベント抑制効果のエビデンス（ＥＢＭ）も集積されている。

１．リポタンパク　

　リポタンパク 血液中のトリグリセライド（以下：ＴＧ）やコレステロールエステルのような脂質は、油（疎水性）であるため、そのままの状態では水に溶けないので、それ自体で存在することはできない。脂質が血液中に存在するためには、タンパク（アポタンパク）、リン脂質と結合し、小さい粒子となる必要がある。この小さい複合体の粒子をリポタンパクという。このリポタンパクは血液中に溶け込み運ばれる。

　リポタンパクのタンパク質部分をアポタンパクという。

（１）リポタンパクの構造と機能

　血漿中の脂質は遊離脂肪酸を除いて、リポタンパクの形で存在する。脂質は単独で代謝を受けるのではなくて、それらが存在するリポタンパクという粒子総体として代謝を受ける。

　つまり、リポタンパクは食事から吸収したＴＧ、肝臓で作られたＴＧやコレステロールエステルを、必要とする組織に有効に運搬する運び屋と言える（タンパク部分は配送先を決める荷札に相当している）。

　このリポタンパクは〔図 1〕に示すように、最も水に溶け難い非極性脂質（エステル型コレステロールとＴＧ）を中心に、その周辺を比較的水に溶け易い遊離型コレステロール、リン脂質で取り囲み、その外郭をアポタンパクが覆い、球形の状態となって血液中に溶け、身体の各所に運ばれる。つまり非極性脂質からなる芯coreの表面をリン脂質とコレステロールからなる一層の膜で覆い、この膜surface coatにタンパク質（アポタンパク）がくっつくことによって安定化された小粒子が脂質の搬送体として存在する。アポタンパクはリポタンパクを構成するタンパクで、リポタンパクのタンパク部分の総称であり、そのリポタンパクがどのように、またどこで代謝されるかを決定するリポタンパクの運命決定因子と考えられる。

　アポタンパクのリポタンパクにおける分布と機能は〔表 1〕に示す。

（２）リポタンパクの分類

　リポタンパクは脂質を含む粒子であることから、生体内でもっとも比重の低い複合タンパクである。従って、その脂質の含有量によって比重が決定される。脂質は比重が約 0.95 でその脂質を取り巻くタンパクの量が、リポタンパクの比重を決定する。

　タンパク部分に比べて脂質部分が多いものは比重が軽く、脂質部分に比べてタンパク部分が多いものは比重が重い。その比重によりリポタンパクは分類され、比重は軽い方から、カイロミクロン、ＶＬＤＬ-Ｃ、ＩＤＬ-Ｃ、ＬＤＬ-Ｃ、ＨＤＬ-Ｃと重くなる（粒子の大きさは比重とは逆）。

　血清コレステロールが最も多く含まれているのは、ＬＤＬ-ＣとＨＤＬ-Ｃで、血清ＴＧが多く含まれているのは、カイロミクロン、ＶＬＤＬ-Ｃ、ＩＤＬ-Ｃである。

→問題（1）にもどる

　リポタンパクは、ＴＧ運搬を主な仕事とする低比重系リポタンパク（カイロミクロン、ＶＬＤＬ-Ｃ、ＬＤＬ-Ｃ）とコレステロールエステル運搬を主な仕事とするＨＤＬ-Ｃとに分けられる。

２．動脈硬化性疾患診療ガイドライン

　高脂血症治療の主な目的は、狭心症や心筋梗塞などの動脈硬化性疾患の予防と治療である。このため「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」では、動脈硬化性疾患の予防と治療を目的に、診断の指標となる血清脂質値の診断基準、危険因子の評価と管理目標値、患者のカテゴリー別評価によって、高脂血症の治療が必要か否かが検討される。

　日本動脈硬化学会では、テーラーメード医療を目指すことが重要であるとの認識から、できるだけ日本人の臨床成績を基にした「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2002年版」を提示している。

（１）ガイドラインの特徴

　対象とされる年齢は、20歳〜65歳未満とされており、従来と変更はないが高齢者を含めたガイドラインを志向することが示されている。また、スクリーニングのための「高脂血症の診断基準」と「患者カテゴリー分類と管理目標値」の 2段階で構成されている。本ガイドラインの特徴は、以下のようにまとめられている。

�@できるだけ日本人における臨床成績を基にし、日本の動脈硬化性疾患の予防と治療を目的とする。

�A動脈硬化性疾患のうち特に冠動脈疾患を念頭におき、管理目標は高脂血症を中心としたものであるが、他の危険因子も十分に考慮し、単に脂質だけでなく、他の危険因子が多いほど、厳しい管理目標値が設定されている。

�B臨床医に動脈硬化性疾患の予防や治療判断の情報を提供するものであるが、個々の患者の治療目標や治療手段の最終判断は直接の臨床医による。従って、薬物療 　法を開始するコレステロール値などは設定されておらず、脂質管理目標値として記載されている。

（２）高脂血症の診断基準　

　前回のガイドライン（1997年）では、総コレステロール値（以下：ＴＣ値）及びＬＤＬ-Ｃ値 について、高脂血症の診断基準値、境界域、適正域が設定されていたが、新ガイドラインでは、ＴＣ値、ＬＤＬ-Ｃ値、ＴＧ値、ＨＤＬ-Ｃ値について、境界域、適正域を設定せず〔表 2〕のように診断基準値が設定されている。新ガイドラインでは、薬物療法を開始するコレステロール値などは設定されておらず、脂質管理目標値として記載されている。

〔表 2〕日本動脈硬化学会高脂血症診療ガイドライン

�@高コレステロール血症　　　：総コレステロール ≧ 220�r／dl

�A高ＬＤＬコレステロール血症：ＬＤＬコレステロール ≧ 140�r／dl

�B高トリグリセリド血症　　　：血清トリグリセリド　 ≧ 150�r／dl

�C低ＨＤＬコレステロール血症：ＨＤＬコレステロール ＜ 40�r／dl

注：空腹時採血

　高脂血症の基準は、上記のように提示され、基準を超える例には、食事療法を含めた生活指導を行う。これらに加え、危険因子を保有する例、あるいは既に冠動脈疾患（ＣＨＤ）を有している例（ 2次予防の対象となる例）については、より厳しい数値を設定して食事療法などが考慮されるべきであるとしている。

〔表 3〕血清脂質の標準域と異常度

血清脂質	標準域 　（�r／dl）	高脂血症異常度（�r／dl）
		軽度	中等度	高度
総コレステロール	150〜219	220〜259	260〜299	300以上
ＬＤＬコレステロール	80〜139	140〜179	180〜219	220以上
トリグリセライド	50〜149	150〜299	300〜749	750以上
ＨＤＬコレステロール	40〜	39〜35	34〜30	29以下

�@血清コレステロール値：　　　→　≧ 220�r／dlを高コレステロール血症
高脂血症診断基準の策定は、メタアナリシス＊によって行われた。米国、日本においてもメタアナリシスの結果は、血清コレステロール値とＣＨＤとの相対的な危険度は同等であり、血清コレステロール値 200�r／dlを相対危険度 1.0とすると、220�r／dlでは相対危険度 1.5、240�r／dlでは相対危険度 2.0となることが認められた。このため血清コレステロール値≧ 220�r／dlを高コレステロール血症と診断することとした。

＊メタアナリシス：Meta-Analysis
　同じ問題を扱う 2つ以上の試験から得られる定量的な証拠について形式に則って行う評価

〔表 4〕血清総コレステロールと冠動脈疾患、脳血管障害の発生頻度

血清総コレステロール （�r／dl）	冠動脈疾患 （％）	脳血管障害 （％）
〜199	2.3	0.4
200〜239	4.4	0.9
240〜279	5.6	1.2
280〜319	7.3	1.4
320〜359	10.5	1.7
360〜399	11.0	4.1
400〜	12.9	1.4
（原発性高脂血症調査研究班）

　上記の報告では、血清脂質の上昇程度とＣＨＤ、脳血管障害の発症頻度の増加を示している。コレステロールの増加は特にＣＨＤの発症に大きく影響する。
　◇心筋梗塞による死亡率：コレステロール 200�r／dl のとき 1とすれば
　　　　　　　　　　　　　　　　　　 コレステロール 250�r／dl のとき 2倍
　　　　　　　　　　　　　　　　　　 コレステロール 300�r／dl のとき 4倍 になると報告

�AＬＤＬ-Ｃ値：
血清ＬＤＬ-Ｃの標準域の上限は 140�r／dl で、ＴＣと同じく、値が高くなれば、狭心症や心筋梗塞の発症は高くなる。ＬＤＬ-Ｃ値 が 140�r／dl以上あることが、強い危険因子（心筋梗塞などのＣＨＤを起こしやすくする要因）となる。

�B血清ＴＧ値： →　≧ 150�r／dlを高ＴＧ血症
高ＴＧ血症と冠動脈疾患との関係は、ＩSOらの約 1万人の日本人の成績で、ＴＧ値が84�r／dl未満の群に対して、 167�r／dlより高い群では、2.86倍になることが示されている。高ＴＧ血症の基準設定は、日本人の成績では、血清ＴＧ値 150�r／dlを超えるとＣＨＤの発症率が急激に増加することが認められることから、血清ＴＧ値≧ 150�r／dlを高ＴＧ血症の基準値とした（従来の数値と同じ）。
標準域は 50〜150�r／dlの間で、この値が上がっても、それほど合併症は高くならない。しかし、ＴＧが増加するとＨＤＬ-Ｃ が減少することが多いので、ＴＧ値が高い場合にはＨＤＬ-Ｃ の減少に注意しなければならない。
高ＴＧ血症による急性膵炎の発症もあることが知られている。

�CＨＤＬ-Ｃ値： →　＜40�r／dlが低ＨＤＬ-Ｃ血症
ＨＤＬ-Ｃ が動脈硬化の退縮に関与し、血中ＨＤＬ-Ｃ が低値となると、ＣＨＤ発症頻度が増加することが知られていた。厚労省特定疾患「原発性高脂血症調査 研究班」での断面調査では ＨＤＬ-Ｃ≦40�r／dlの群では、41〜55�r／dlの群に比べて有意にＣＨＤの頻度が大きかった。
また血清 ＨＤＬ-Ｃ値には性差が認められ、一般に女性では男性に比べて 5〜10�r／dl高値であることが認められている。このようなことから 低ＨＤＬ-Ｃ血症 　の診断基準としてＨＤＬ-Ｃ＜40�r／dlが提唱された。
日本人では 40〜60�r／dl の間に分布しており、平均値は 50�r／dlで、ＨＤＬ-Ｃが 40�r／dl より少なくなると、狭心症、心筋梗塞が増える。

（３）冠危険因子重積の重要性　

　冠危険因子が重積するとＣＨＤ発症頻度が増加する。内臓脂肪蓄積例に多く認められ、シンドロームＸ、死の四重奏など呼称される。これらの病態にはインスリン作用不足という共通の代謝変化が存在すると考えられている。→〔表 5〕

〔表 5〕Multiple Risk Factor Syndrome

シンドロームＸ Reaven GM：1988	死の四重奏 Kaplan NK：1989	ｲﾝｽﾘﾝ抵抗性症候群 deFronzo RA：1991	内臓脂肪症候群 Matsuzawa Y：1994
	上半身肥満	肥満	内臓脂肪蓄積
インスリン抵抗性
高インスリン血症		高インスリン血症
ＶＬＤＬ-ＴＧ 上昇	高ＴＧ血症	脂質代謝異常	高ＴＧ血症
ＨＤＬ-Ｃ 低下			ＨＤＬ-Ｃ 低下
耐糖能異常	耐糖能異常	２型糖尿病	耐糖能異常
高血圧	高血圧	高血圧	高血圧

　内臓脂肪症候群visceral fat syndrome とは、上半身肥満（内臓脂肪蓄積）、高血圧、脂質代謝異常、インスリン抵抗性、耐糖能異常といった動脈硬化症の危険因子が単一の個体に集積してみとめられる病態をいう。

　動脈硬化の予防・治療は血中のコレステロール濃度をよく把握して、その改善を図ることより始まる。ＴＧが10％減少すると、虚血性心疾患の発症率は20％も減少する。ＴＧ値の減少率の倍の動脈硬化の発生率の引き下げができるとの報告もある。

３．高脂血症の病型分類

　高脂血症の分類としては、原発性、二次性を問わず、どのリポタンパクが上昇しているかによって、�T〜�Xまで Fredricksonによって分類され、これが少し手直しされてＷＨＯの表現型（現象型）分類となっている。

　このＷＨＯの表現型分類は、臨床の場において診断の基準となっていた。

〔表 6〕高脂血症型分類（表現型）

病型	増加するリポタンパク	血清脂質		検査値の特徴
		Ｃ	ＴＧ
�T 型	カイロミクロン	→	↑↑↑	ＴＧが1,000�r／dl以上上昇
�Ua型	ＬＤＬ-Ｃ	↑	→	血清ＴＣ値が上昇
�Ub型	ＬＤＬ-Ｃ、ＶＬＤＬ-Ｃ	↑	↑	血清ＴＣ値、ＴＧ値が上昇
�V 型	レムナント（ＩＤＬ-Ｃ）	↑	↑	血清ＴＣ値、ＴＧ値が上昇
�W 型	ＶＬＤＬ-Ｃ	→	↑	ＴＧ値が上昇
�X 型	カイロミクロン、ＶＬＤＬ-Ｃ	↑↑	↑↑↑	ＴＧ値がより高度に上昇

　血清脂質の異常は、 1種類について起こるとはかぎらず、複数の脂質の異常が合併することが多い。その理由としては、脂質を転送しているリポタンパクの相互が代謝的に関連しており、 1種類のリポタンパクの異常は、関連したリポタンパクに異常を及ぼすことが多いことによる。

　高脂血症は言い替えれば、高リポタンパク血症であり、リパタンパクの合成促進と異化障害のいずれか、または両者によって発症する。

　従って、血清脂質の異常の病型は、表現型、病因別、病態別、遺伝的原因として分類されていたが、新ガイドラインの策定とともに、これに対応した治療が行われることが多くなっている。

　�T型、�W型及び�X型を高中性脂肪血症の 1つ、�Ua型を高コレステロール血症の1つ、�Ub型、�V型を混合型と呼ばれることがある。また、リポタンパクリパーゼ欠損症や家族性高コレステロール血症などの疾患名が付けられることも多かった。

　型の分類の鍵となるのはリポタンパクで、ＷＨＯではどのリポタンパクが増加しているかによって、高脂血症を上記のように分類している。

　日本人の男性では�W型（約45％）、次いで�Ua型（約32％）、�Ub型（約21％）、女性では�Ua型（約54％）、�Ub型（約23％）、�W型（約22％）と報告されている。

　二次性高脂血症は、糖尿病、肥満、甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群、クッシング症候群、ＳＬＥなどの脂質代謝異常をきたす原因・疾患に由来するもので、チアジド系利尿剤、β-遮断剤、経口避妊薬、飲酒などによっても起きる。

４．市販されている高脂血症治療剤

　現在、多種類の薬剤（約25成分）が高脂血症治療剤として使用されている。これは日本の特徴と言える。

（１）高脂血症治療剤の生産金額　

　高脂血症治療剤の生産金額は〔表 7〕のように年々増加しており、平成 2年では809億円、平成13年には 2,879万円に達し、平成 2年と比べると約 3.6倍になっている。医薬品総生産額は約 6兆円でそれほど増加していないが、高脂血症治療剤の使用は著しく増加している。

〔表 7〕高脂血症治療剤の生産金額の推移　

年度 （平成）	生産金額	構成比＊	生産順位
1990年（H.2）	809億円	1.4	17位
1991年（H.3）	1,332 〃	2.3	12位
1992年（H.4）	1,278 〃	2.3	13位
1993年（H.5）	1,722 〃	3.0	8位
1994年（H.6）	1,885 〃	3.3	7位
1995年（H.7）	2,022 〃	3.3	6位
1997年（H.9）	2,149 〃	3.5	7位	（前年度比）
1998年（H.10）	2,166 〃	3.7	7位	+ 0.8％
1999年（H.11）	2,514 〃	4.0	7位	+ 16.1％
2000年（H.12）	2,429 〃	3.9	6位	- 3.4％
2001年（H.13）	2,879 〃	4.4	6位	+ 18.5％

　　厚生労働省「薬事工業生産動態統計年報」による



　　高脂血症治療剤は平成 3年に脈硬化用剤から高脂血症用
　　剤に薬効分類名が変更されている。










　

　個々の高脂血症治療剤では、メバロチンが1990年代に入って独走的な生産高を続け、2002年には 1,107億円で第 1位で、リピトールが 634億円で第 6位、リポバスが 502億円で第10位、上市されたばかりのローコールもすでに 120億円（第97位）と、スタチン製剤は汎用されている。

（２）高脂血症治療剤の作用機序と選択

　高脂血症と診断され、食事療法などの生活指導を行っても、改善のみられない場合に薬物療法を行う。なお、食事療法によるコレステロールの低下は通常10％、最大15％とされている。

→問題（2）にもどる

　治療の原則は食事療法で、肥満を是正し、高コレステロールにはコレステロール、動物性脂肪を制限し、高トリグリセライドには糖質やアルコ−ルを制限するという方針で行われる。

　高脂血症はコレステロールの吸収促進、肝における合成促進、コレステロールの排泄遅延に基づくので、〔図 3〕のように高脂血症治療剤はこれらの脂質代謝経路のある過程に作用することで効果を示す。

〔図 3 〕外因性・内因性脂質の代謝経路と高脂血症治療剤の作用点　（PDF）

（３）高脂血症治療剤の分類

　高脂血症治療剤は、作用の強さによって〔表 8〕のように分類される。なお、作用の強さとは、血清ＴＣの低下作用に基づいたもので、ＴＧに対しては、第�U群の薬剤の方が第�T群より強いものがある。
注：　→適応は高脂血症型分類（表現型）による

５．ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素とは　　　2189

　ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素は分子量97,000 の蛋白で、全身の細胞のミクロソームに存在し、細胞内でのコレステロール合成 律速酵素として働く。この酵素はコレステロール合成の盛んな肝臓で最も酵素活性が高く、その他、副腎、卵巣、小腸で高い活性が認められている。内因性のコレステロ−ルは主に肝臓で合成されるが、その合成過程は酢酸から10段階もあり、 ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素は、コレステロール合成経路に不可欠な律速酵素で、コレステロール合成の司令塔的な役割を果たしている。

→問題（４）にもどる

　コレステロールの合成・代謝は経路の複雑さだけでなく、遺伝子発現などの多彩な生物学的因子が介在している。作用機序が比較的明確だと言われているスタチンですら、転写調節の仕組みについてはよくわかっていない。その他にも高脂血症治療剤で作用のメカニズムが十分に解明されていないものも多いが、特にスタチンは、治療目的に対してＥＢＭの概念を最も反映していると言える（数千人の患者を対象とした大規模試験が行われている）。

６．市販されているＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害剤

　1989年にプラバスタチン（メバロチン）が上市されてから、〔表 9〕の製剤が次々と開発され、また治験中のものも多い。

　高脂血症の薬物療法は、ＬＤＬ-Ｃ 低下を中心としたコレステロールの低下療法、低ＨＤＬ血症の改善とＴＧの低下療法によるが、コレステロール低下療法の中心はスタチンで、2002年国内医療用医薬品売上高では、メバロチン〔 1位：1,107億円（-6.3％）〕、リピトール〔 6位：634億円（+37.6％）〕、リポバス〔10位： 502億円（-6.4％）〕、ローコール〔97位：120億円（0）〕となっている。

（１）ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害剤（スタチン）の分類

　スタチンは〔表 9〕のように分類される

�@レギュラースタチンとストロングスタチン：
スタチンは最も効果的にＬＤＬ-Ｃを低下させる薬剤で、ＬＤＬ-Ｃ低下作用の強さによって、レギュラースタチンとストロングスタチンに分類する。 ＬＤＬ-Ｃの低下率は、レギュラースタチンよりストロングスタチンの方がやや強い。
ストロングスタチンの方が、臨床検査値異常などの副作用が出やすい傾向にある。

→問題（５）にもどる

�A世代分類：
次のように世代分類されることもある。
　a．第 1世代スタチン：青カビ（糸状菌）由来のスタチン
　　 　プラバスタチン（ﾒﾊﾞﾛﾁﾝ）、シンバスタチン（ﾘﾎﾟﾊﾞｽ）
　 b．第 2世代スタチン：完全化学合成によるスタチン
　　　 フルバスタチン（ﾛｰｺｰﾙ）
　c．第 3世代スタチン：
　　 　腸肝循環により半減期が長く、強力にコレステロールを低下させるトトルバスタチン以後に開発された製剤
　 　 　アトルバスタチン（ﾘﾋﾟﾄｰﾙ）、ロスバスタチン（ZD-4522 未収載）
　 　　ピタバスタチンCa（ﾘﾊﾞﾛ）
　　　 ロスバスタチン（ZD-4522 未収載）

�B液性：
　　　　プラバスタチン（ﾒﾊﾞﾛﾁﾝ）のみ水溶性、他は脂溶性であるが、ロスバスタチン（ZD-4522） は親水性。
　a．水溶性製剤：メバロチン
　　　 カルボン酸系製剤のプラバスタチン（ﾒﾊﾞﾛﾁﾝ）は水溶性であるが、同じカルボン酸系製剤でもフルバスタチン（ﾛｰｺｰﾙ）は脂溶性に分類される。
　b．脂溶性製剤：リポバス、リバロ
　　　 シンバスタチン（ﾘﾎﾟﾊﾞｽ）はプロドラッグ（ラクトン体）で、活性体であるオープンアミド体より、不活性プロドラッグであるラクトン体の方が、標的臓器 （肝臓）により選択的に分布し、全身循環による移行が少ない。
　 c．弱い脂溶性製剤：リピトールアトルバスタチン（ﾘﾋﾟﾄｰﾙ）は水に難溶性（ピロール骨格）である。

（２）ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害剤（スタチン）の作用機序

　コレステロールは肝臓で多くの段階を経て合成される。スタチンは肝臓におけるコレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素を阻害することにより、コレステロールの生合成を拮抗的に抑制する。その結果、コレステロール生合成を抑制された肝細胞内コレステロールプールは減少する。このため肝細胞膜上のＬＤＬ受容体数を増やし、活性化することで血中からのＬＤＬ取り込みを亢進し、血中のＬＤＬ-Ｃ が低下する。　→メバロン酸カスケードにおける薬理作用

　この機序によりスタチンは、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素を拮抗的に阻害し、ＴＣ濃度、ＬＤＬ-Ｃ 濃度を確実に下げる。肝でのＬＤＬ-Ｃ 生合成を抑制する結果、血中に放出されるコレステロールが減少する。しかし、その作用メカニズムが意外に複雑なことは知られていない。

　スタチンを投与すると、肝におけるコレステロール合成の律速酵素が阻害され、コレステロール合成が低下する。このため細胞内のコレステロール濃度が一時的に低下するが、それを補償しようという反応が触発されて、肝細胞はＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素、ＬＤＬ-Ｃ 受容体の数を増やす。

　肝のＬＤＬ-Ｃ受容体が増加して血中からのＬＤＬ-Ｃの取り込みが増加し、血中のコレステロール値が低下するが、生体内ではＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素の量も増加している。このため、薬物投与を中止するとコレステロール合成量はかえって増加し、ＬＤＬ-Ｃの代謝回転を速くすることが主な薬効である。しかし、血中のＬＤＬ-Ｃ濃度は増加しない。これはＬＤＬ-Ｃ受容体 の増加のためと考えられている

　このことから、スタチンは、単純にコレステロールの合成量を減らすのではなく、コレステロール生合成経路の最終産物であるコレステロールによってフィードバック制御を受けることになる。

　血液中のコレステロールを吸着して体外に排出するなどの従来の高脂血症治療剤とは、その作用機序は異なり、次のような多面的作用 pleiotropic effectがあり、高脂血症に対する根本的な治療に一歩近づいた製剤とされる。

　多数の臨床試験の結果から、スタチンには脂質改善作用以外に用量依存的に次に記載する種々の抗動脈硬化作用（pleiotropic effects） があることが示されている。スタチンの心血管イベント抑制機序は脂質改善作用だけでなく、これら多面的な抗動脈硬化作用によると考えられている。

　スタチンの多面的作用としては次が挙げられている。

�@抗動脈硬化作用 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　�A糖尿病の発症抑制
　　a．血管内皮細胞機能の改善 　　　　　　　　　　　　�B骨粗鬆症の進展抑制（？）
　　b．血管平滑筋細胞の遊走・増殖の抑制 　　　　　�C黄斑変性予防
　　c．血小板の機能改善 　　　　　　　　　　　　　　　　�Dアルツハイマー病予防
　　d．単球・マクロファージの活性化抑制
　 　　血管内膜でのマクロファージの蓄積と泡沫化はプラーグの破綻を招く促進因子
　　e．血管壁の炎症反応抑制

（３）ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害剤（スタチン）の用法・用量・服用時間

　スタチンの服用時間について疑義照会することが多い。各製剤の用法・用量・服用時は次のようである。

�@プラバスタチン（ﾒﾊﾞﾛﾁﾝ）：
1日10�rを 1〜2 回に分けて経口投与。重症の場合は 1日20�rまで増量可。
メバロン酸の生合成は夜間に亢進することが報告されているので、 1日 1回の投与の場合、夕食後投与とすることが望ましい。→服用時（8.適用上の注意）
→問題（７）にもどる
三共が1971年から研究を始め、 2年後に世界で初めてＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害物質として発見し、1989年に薬価収載された。当時、同じ薬効群の製剤は 100円／日未満の薬価であったが、厚生省では「新規性、有効性は高い」とピカ新として評価し、254.80円で収載された。
プラバスタチンは消化管から約30％以上吸収され、吸収されたもののうち60％が腎から排泄、残りが胆汁から糞便中へと排泄される。
プラバスタチンは腎排泄型であるが、腎機能低下時は胆汁への排泄が増加し、腎障害時にも血中濃度はあまり上昇しないとされている。
→問題（６）にもどる
水溶性のプラバスタチンは肝細胞への選択性がある。これは肝細胞表面に存在する輸送担体を介して細胞内に取り込まれるため、輸送担体のない細胞には取り込まれず、肝選択性が高い。プラバスタチンの代謝酵素は肝、血中のカルボキシエステラ−ゼであり、ＣＹＰによる代謝は受けない。
→問題（８）にもどる

�Aシンバスタチン（ﾘﾎﾟﾊﾞｽ）： ⇒肝排泄型
5�rを 1日 1回経口投与。ＬＤＬ-Ｃ 値の低下が不十分な場合は 1日20�rまで増量可。コレステロールの生合成は夜間に亢進することが報告されており、本剤の臨床試験においても、朝食後に比べ、夕食後投与がより効果的であることが確認されている。従って、 1日 1回夕食後投与とすることが望ましい。
　→服用時（用法・用量に関連する使用上の注意）：
ロバスタチンlovastatin（米メルク社）は世界で最初に上市されたが、特許の関係で海外で販売することが出来ず日本では未発売であるが、その誘導体のシンバスタチンは海外で販売され、日本では万有よりプロドラッグ製剤シンバスタチン（ﾘﾎﾟﾊﾞｽ）として薬価収載された。

�Bフルバスタチン（ﾛｰｺｰﾙ）： ⇒肝排泄型
1日 1回夕食後20〜30�rを経口投与。投与は20�rより開始し、重症の場合は 1日60�rまで増量可。 ⇒用法・用量の項に記載
代謝産物は胆汁を介して糞中排泄が主たる経路となる。投与後 120時間での尿中排泄率は約 6％で、便中排泄率は92％である。
半減期は1.3〜1.5時間と極めて短いが、 1日 1回の投与で有効性を示す。ＬＤＬ-Ｃ受容体の半減期は約24時間であり、フルバスタチンがこの ＬＤＬ-Ｃ受容体に作用することにより、このように長時間有効性を示すとされている。

�Cアトルバスタチン（ﾘﾋﾟﾄｰﾙ）：　⇒服用時間の記載はない
1日 1回10�rを経口投与。重症の場合は高コレステロール血症では20�r／日、家族性高コレステロール血症では40�r／日まで増量できる。
ワーナー・ランバート社（米）で1986年に合成されたピロール環を骨格とするスタチンで、92カ国で発売され、 4,450万人に使用されている。
ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素に対する阻害作用は、シンバスタチンとほぼ同程度であるが、プラバスタチンの約 5倍の強さがあり、用量依存的に血清総コレステロールを30％、ＬＤＬ-Ｃ を41％と従来のスタチンより脂質低下作用が優れている。
この作用の強さは、半減期が長いこと、肝に高い集積性を示すこと、代謝物がアトルバスタチンと同程度の活性を有することが挙げられている。
従来のスタチンでは、コレステロールをガイドラインの治療目標値まで低下させるには不十分であったが、アトルバスタチンは総コレステロール、ＬＤＬ-Ｃ を　用量依存的に低下させ、ガイドラインの目標値までにコレステロールをコントロ−ルすることが容易になった。
代謝は肝及び小腸のミクロソームで行われ、主としてアミド結合位置のベンゼン環の 4位及び 2位が水酸化され、これらの代謝物は未代謝物と同等のＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害作用を示す。 ⇒肝排泄型
アトルバスタチンには他のスタチンにはない副作用の血糖値上昇（4.7％）、ＨｂＡ_１ｃ（4.6％）の上昇が見られ、糖尿病を悪化させる傾向がある。

�DピタバスタチンCa（ﾘﾊﾞﾛ）：　⇒夕食後投与
1〜2 �rを 1日 1回夕食後に経口投与。ＬＤＬ-Ｃ 値の低下が不十分な場合は 4�rまで増量できる。
ピタバスタチンは、日本で開発された「ＣＹＰ非代謝型ストロングスタチン」で、ＬＤＬ-Ｃ低下作用はアトルバスタチンに匹敵し、ＨＤＬ-Ｃ増加作用にも優れて 　いる。糖尿病患者などに多くみられる Small、denseＬＤＬやＲＬＰ-Ｃ（remnant like-particle cholesterol） にも改善作用を示すことから、脂質プロファイル全般の改善作用にも優れている。

（４）ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害剤（スタチン）の相互作用　　　　　　→併用注意

　高脂血症患者では、糖尿病や高血圧を合併している場合が多い。こうした患者では、他の薬剤との併用による相互作用がスタチン選択の基準となるが、ＣＹＰによる代謝が少ないスタチンが有利となる。プラバスタチン、ピタバスタチンはＣＹＰによる代謝はほとんど受けない。

�@：プラバスタチン（ﾒﾊﾞﾛﾁﾝ） 　　　　　　�C：アトルバスタチン（ﾘﾋﾟﾄｰﾙ）
�A：シンバスタチン（ﾘﾎﾟﾊﾞｽ） 　　　　　　�D：ピタバスタチンCa（ﾘﾊﾞﾛ）
�B：フルバスタチン（ﾛｰｺｰﾙ）

〔併用禁忌〕

〔原則併用禁忌〕

〔併用注意〕

◇スタチンとグレープフルーツジュースと一緒に飲まないように指示された場合は同時服用はしない。

（５）ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害剤（スタチン）の重大な副作用

　水溶性のスタチンは、肝臓以外の臓器に移行し難く、他臓器におけるコレステロール合成阻害が起こらないため、ホルモン分泌異常などのおそれが少ないと言われているが、臨床的に用いられている投与量で実際に影響があるか否かの結論は出ていない。

　平成 4年 1月の副作用情報No.112（平成 9年 9月、No.144より医薬品等安全性情報と改称）では、高脂血症治療剤で 7例に横紋筋融解症が起こったことが報告され、スタチンとフィブラート系薬剤の併用による 2例が紹介された。続いてNo.119（平成 5年 3月）にも発生の報告がある。なお、注目しなければならないのは、報告症例のほとんどが投与前から腎機能障害を有していたことである。また、全例で横紋筋融解症発症に伴って、急激にクレアチニン値が上昇している。

　横紋筋融解症は、特に腎機能障害のある症例に、スタチンやフィブラート系剤を投与した場合に起きやすい。このため、血清クレアチニン値が、1.5〜2.0�r／dlでは、少量投与または投与間隔を延長したりする。 2.0�r／dl以上では投与を控える。また、横紋筋融解症はスタチンとフィブラート系剤の併用では、より発症しやすくなるため、やはり血清クレアチニン値が、1.5�r／dl 以上では併用しない。

　横紋筋融解症では血中ＣＰＫ値が上昇し、高ミオグロビン血症から腎障害へと急速に進行する。高齢者で腎機能が低下している人に発現する頻度が高く、症状としては筋肉がピクピク痙攣したり、筋肉痛、筋力が低下し、脱力感があり、着色尿が出る。溶出成分が糸球体、尿細管などに目詰まりを起こし、急性腎不全を起こす。発症機序は不明であるが、コエンザイムＱの不足により生じるので、これを補給すると予防ができるとの説もある。

→問題（9）にもどる

　スタチンは、短期間の観察では副作用が少ないことが強調され、これまで単独では大きな副作用が比較的報告されなかったが、やはり注意して使わなくてはならないということになる。次の重大な副作用報告がある（いずれも発生頻度不明）。

�@プラバスタチン：横紋筋融解症、肝障害、血小板減少、ミオパシー、末梢神経障害、過敏症状

�Aシンバスタチン：横紋筋融解症、ミオパシー、肝炎、肝機能障害、黄疸、末梢神経障害、血小板減少、過敏症候群

�Bフルバスタチン：横紋筋融解症、ミオパシー、肝機能障害、過敏症状

�Cアトルバスタチン：横紋筋融解症、ミオパシー、肝機能障害、黄疸、過敏症、血小板・出血凝血障害、皮膚・皮膚付属器障害、高血糖、糖尿病

�Dピタバスタチン：横紋筋融解症、ミオパシー、肝機能障害、黄疸

おわりに

　高脂血症にスタチンは世界的に汎用され、英国ではスタチンのＯＴＣ化も行われた。英国ではシンバスタチン（ﾘﾎﾟﾊﾞｽ）が、商品名「Zocor Heart-Pro」 として、スタチン製剤の中で唯一ＯＴＣとして、2004年 7月から購入ができるようになった。 これについてランセット誌では、 5月22日の社説に「ＯＴＣ statins：a bad decision for public health」という表題で掲載し問題視している。

→問題（１０）にもどる

〔文献〕

日本動脈硬化学会高脂血症診療ガイドライン検討委員会：高脂血症診療ガイドライン，動脈硬化 Vol.25 No.1，1-34，1997.

川上・河野：高脂血症，ホルモンと臨床，Vol.45 増刊号，97-101，1997.

篠宮　正樹：高脂血症，治療 Vol.80 No.7，178-183，1998.

篠宮　正樹：高脂血症：動脈硬化，治療 Vol.80 No.8，109-111，1998.

島野 仁：リポ蛋白レセプターと動脈硬化，医学のあゆみ Vol.193 No.5，333-338，2000.

寺本　民生：高脂血症治療薬の使い方，日本医事新報 No.3971，1-6，2000.

馬淵　宏他：高脂血症の薬物療法，治療 Vol.82 No.5，61-90，2000.

及川真一他：高脂血症治療薬の特徴，治療 Vol.82 No.5，91-120，2000.

水柿　道直：高脂血症治療薬，薬局 Vol.51 増刊，197-220，2000.

高見澤格他：スタチンの構造、活性、代謝，治療学 Vol.36 No.5，35-38，2002.

島野　　仁：スタチンの作用機序，治療学 Vol.36 No.5，40-43，2002.

吉田　雅幸：スタチンの多面的作用のメカニズム，医学のあゆみ Vol.204 No.6,447-450，2003.

広田・寺本：高脂血症，medicina Vol.40 No.8，1320-1324，2003.

野村　和博：どの患者にどのスタチン，Nikkei Medical No.436 20-21，2004.

寺本　民生：高脂血症の診断基準，成人病と生活習慣病 Vol.33 No.11，1297-1303，2003.

武城・斎藤：スタチンの脂質低下作用と多面的作用，成人病と生活習慣病 Vol.33 No.11，1359-1365，2003.

谷村・及川：プラバスタチンの特徴とその使い方，成人病と生活習慣病 Vol.33 No.11，1370-1374，2003.

山田・菊池：アトルバスタチンの特徴とその使い方，成人病と生活習慣病 Vol.33 No.11，1388-1392，2003.

後藤田貴也：ピタバスタチンの特徴とその使い方，成人病と生活習慣病 Vol.33 No.11，1393-1397，2003.